Nach dem Tod seiner Frau 1915 verwaiste der Heylshof für die folgenden Jahre, da C. W. von Heyl nicht mehr darin leben wollte. Zwischen 1915 und 1918 mußten die an den Heylshof anschließenden Treibhäuser abgerissen werden, weil ihre Beheizung im Krieg unmöglich wurde. Nur das direkt an den Heylshof angebaute große Palmenhaus blieb erhalten. Wann die Idee, den Heylshof mit seinen Kunstschätzen in eine Stiftung umzuwandeln, entstanden ist, kann nicht mehr genau gesagt werden, jedoch erscheint sie als konsequente Weiterführung des Heylschen Engagements für Worms. Indem er sein Wohn- und Repräsentationshaus der Bürgerschaft in Worms zugänglich machte, setzte er sich selbst, seiner Familie und einer vergangenen Epoche ein Denkmal, das Veränderungen nicht mehr ausgesetzt werden sollte. Die entsprechende Satzung wurde am 14. Mai 1920 aufgesetzt. In ihr sind auch die Stücke aufgeführt, die aus dem Herrnsheimer Schloß der Stiftung Heylshof zugeleitet werden sollten: die Glasmalereien, die Photographie eines Bismarckbildes von Lenbach mit eigenhändiger Widmung Lenbachs an von Heyl, alle Gobelins und sämtliche "antike" Holzfiguren. Georg Swarzenski, der 1925 den Kurzführer für die Sammlung erstellte, wurde neben dem Vorstand der Stiftung die Aufgabe zuteil, aus dem Privathaus ein öffentlich zugängliches Museum zu machen, mit dem Ziel, den privaten Charakter des Hauses zu bewahren. Deshalb wurde u.a. die Einrichtung der Repräsentationsräume im Erdgeschoß zum Teil belassen. Am Mittwoch, dem 23. Juni 1926, wurde das "Kunsthaus Heylshof" feierlich eröffnet.

Große Veränderungen brachte der Zweite Weltkrieg mit sich. Die Gemäldesammlung wurde bis auf die wertvollsten Stücke, die man auslagerte, im Keller des Heylshofes untergebracht. Bei Freunden der Familie wurden die kunstgewerblichen Gegenstände deponiert, die später in die Festung in Germersheim und in die Salzbergwerke in Thüringen wanderten. Kurz vor Kriegsende, am 21. Februar und am 18. März 1945, wurde der Heylshof bei Bombenangriffen fast vollständig zerstört. Die Inneneinrichtung und die mit dem Bau verbundenen Ausstattungsstücke gingen verloren. Die französische Militärregierung gab im Herbst 1946 das Schloß in Herrnsheim frei, damit hier die rückgeführten Kunstgegenstände gesammelt und ein Teil der Gemälde des Heylshofes und Ausstellungsstücke des Museums der Stadt Worms gezeigt werden konnten. Von 1955-1959 wurde die Sammlung in einem geräumten Fabrikationssaal in den Lederwerken Liebenau in Worms-Neuhausen aufbewahrt. Um den Wiederaufbau der beiden unteren Geschosse des Heylshofes zu finanzieren, entschloß sich das Kuratorium, die beiden Gemälde von Frans Hals an die Staatsgalerie Stuttgart zu verkaufen. So konnte die Sammlung in den Heylshof zurückkehren, wo sie seit dem 19. Mai 1961 in einem musealen Ambiente wieder zu besichtigen ist.